Alcuni dei nostri geni sono mancanti…ma quali?

Si può pensare di geni in un numero di modi:

1. A livello del DNA – semplicemente come una sequenza lineare di nucleotidi, in un ordine fisso, nella “normale” Stato, o
2. Nuovamente come una molecola di DNA, ma ricordate che i geni in organismi, piuttosto che in pezzi di DNA in una provetta, sono soggetti a variazione in diversi individui, o
3. Il terzo modo è quello di diminuire metaforicamente e pensa ad geni dal punto di vista di tutto l'organismo e variazioni di quei geni che danno luogo a variazioni fenotipi.Le variazioni di fenotipo sono la sostanza della Darwin, il materiale grezzo su cui selezione naturale fabbrica.

Ho scritto precedentemente circa un piccolo topo (Nome gergo – Gli(13)36H) che avevano perso alcuni dei suoi geni e che tale perdita è stata associata con una piuttosto complicato fenotipo, descritto nel nostro documento e in qualche modo simile a persone che ha avuto anche perso un pezzo di geni.

Quando abbiamo studiato questo mouse, uno del nostro ostacoli è che abbiamo sapeva circa soltanto una pochi della geni che era stato cancellato – eravamo nelle prime fasi del sequenziamento del genoma rivoluzione, quando solo bit del topo (e umani) genomi sono stati sequenziati e geni tracciato. Questo è stato importante perché volevamo essere in grado di cross-confronto topo e umano fenotipi e per fare questo, abbiamo bisogno di sapere se il geni perso nel mouse aveva equivalenti in gli esseri umani e viceversa.

Così, la sfida che abbiamo dovuto affrontare è stato quello di trovare quelli mancante geni. C'è stato un argomento filosofico e tecnico in corso circa il modo migliore per trovare i geni dal sequenziamento del DNA, che può essere diviso in due campi – mappatori e gli improvvisatori. Le Mappers preso una mappa First, Approccio tardi sequenza e gli improvvisatori preferito First Sequence, Mappa Per vedere Sequenza tardi.

Siamo caduti nel primo campo – quindi il nostro primo lavoro è stato quello di costruire una mappa in tutta la regione cancellato nel nostro piccolo topo. Ma come si fa a costruire una mappa di un “invisibile” paesaggio?

Ovviamente, chiedendo che cosa è presentare in normale topi e assente nel nostro piccoli topi – questo è stato reso più difficile perché i topi che avevano ereditato i cromosomi eliminati da entrambi i genitori hanno fatto non sopravvivere molto al di là di impianto. Abbiamo dovuto costruire mappe utilizzando topi che o avevano una o due copie dei geni rilevanti, piuttosto che la situazione più semplice di due copie o nessuno. Può essere una sorpresa che è più difficile rispondere alla domanda – abbiamo uno o due anziché due o nessuno? Tuttavia, abbiamo costruito una mappa, e nonostante quello che ho scritto sopra, noi sequenziato parti della mappa come siamo andati lungo, piuttosto che aspettare fino a quando abbiamo avuto i contorni completi del paesaggio determinato. Così, stavamo mappando parti del paesaggio e una volta eravamo fiduciosi di quella parte, inviarlo via per il sequenziamento. Appena le sequenze di DNA sono stati restituiti, il geni sepolto nella sequenza sono stati scoperto e lentamente, un completa mappa genetica era cuciti insieme. Noi abitualmente seguimmo su gene automatizzato “annotazioni” con controllo manuale e la verifica degli errori, che abbiamo creduto in dotazione un Gold Standard mappa genetica.

Quindi cosa abbiamo trovato?

Bene, si è scoperto che 236 geni erano soppresso nel nostro piccolo topo, più anche 95 “pseudogeni” – geni con funzioni incerte – o non sono importanti per il mouse vivente ma forse agire come materiale per la selezione evolutiva o che possono regolare altri geni? Dei geni che potremmo riconoscere, una delle cose più evidenti è che ci sono stati diversi gruppi di geni che ha mostrato elevati livelli di somiglianza tra loro – appartenessero a famiglie di geni. Quando abbiamo confrontato queste famiglie di geni ai loro equivalenti umani, la sorpresa principale era che il dimensioni della famiglia potrebbe essere molto diverso. Una famiglia di tre geni che codificano proteine ​​coinvolte nel passaggio di altri geni e spegnimento (regolazione genica) era quasi identico in mouse e umano – mentre un'altra famiglia, rendendo proteine quella interagire con feromoni coinvolto nella scelta del partner, era cinque volte più grande di numero nei topi che negli umani. Infatti, il feromone geni interazione umana apparvero non funzionale; erano “pseudogeni”. Forse non dovremmo essere così sorpresi da questo quando pensiamo alle differenze nel comportamento di accoppiamento tra topo e uomo…

Il tema generale che è emerso è di polarizzazione – la regione eliminata contiene geni che sono molto simile alla umana geni e altri che possono non avere funzionale equivalenti umani. Ma per rendere veramente senso l'elenco dei geni eliminati nel nostro piccolo topo ed è pertinenza di fenotipi umani o patologia, abbiamo bisogno di comprendere ciò che quei geni effettivamente fanno?

E questa è una storia per un altro giorno. Tweet to @pauldennyuk