Alguns de nossos genes estão ausentes…mas quais?

Pode-se pensar genes num certo número de maneiras:

1. Ao nível do DNA – simplesmente como uma sequência linear de nucleótidos, em uma ordem fixa, no “normal” estado, ou
2. Novamente, como uma molécula de ADN, mas lembre-se que os genes em organismos, em vez de fragmentos de DNA em um tubo de ensaio, estão sujeitos a variação em diferentes indivíduos, ou
3. A terceira forma é metaforicamente zoom out e pensa genes a partir do ponto de vista de todo o organismo e variações nesses genes que dão origem a variações fenótipos.Variações no fenótipo são o material de Darwin, a matéria-prima em que seleção natural trabalho.

Escrevi anteriormente sobre um pequeno rato (nome jargão – Del(13)36H) que tinha perdido algumas das suas genes e que esta perda foi associada com uma muito complicada fenótipo, descrito em nosso estudo e similar em algumas maneiras de pessoas que tinha também perdido um pedaço de genes.

Quando estudamos pela primeira vez este rato, um dos nossos obstáculos era que nós sabia sobre apenas uma poucos do genes que tinha sido suprimido – estávamos nos estágios iniciais do seqüenciamento do genoma revolução, quando apenas os bits do mouse (e humanos) genomas foram seqüenciados e genes mapeados. Isso foi importante porque queríamos ser capaz de cruzar-compare rato e humano fenótipos e, a fim de fazer isso, que precisávamos de saber se o genes perdido no mouse teve equivalentes em humanos e vice-versa.

Assim, o desafio que enfrentamos foi a encontrar aqueles desaparecido genes. Houve uma discussão filosófica e técnica em curso sobre a melhor maneira de encontrar genes por seqüenciamento de DNA, que pode ser dividido em dois campos – os cartógrafos e os improvisadores. Os cartógrafos deu um Mapa First, Seqüência abordagem mais tarde eo Improvisers preferiram Sequence Primeira, Mapa para verificar Sequence Mais tarde.

Nós caímos no primeiro acampamento – Assim, nosso primeiro trabalho foi a construção de um mapa de toda a região excluída no nosso pequeno rato. Mas como você construir um mapa de um “invisível” paisagem?

Obviamente, perguntando o que é apresentar em normal ratinhos e ausente no nosso pequenos ratos – este foi mais difícil porque os ratos que tinham herdado cromossomos excluídos de ambos os pais fizeram não sobreviver muito para além implante. Tivemos que construir mapas com ratos que já tinham uma ou duas cópias dos genes relevantes ao invés da situação mais simples de duas cópias ou nenhuma. Pode vir como uma surpresa que é mais difícil responder à pergunta – temos um ou dois em vez de dois ou nenhum? Não obstante, nós construímos um mapa, e apesar do que eu escrevi acima, nós seqüenciado partes do mapa à medida que avançávamos, ao invés de esperar até que tivéssemos os contornos completos da paisagem determinado. Assim, estávamos mapeando partes da paisagem e uma vez estávamos confiantes de que parte, enviá-lo para o seqüenciamento. Assim que as sequências de ADN que foram devolvidos, o genes sepultado na seqüência foram descoberto e lentamente, um mapa completo gene foi costuradas. Nós rotineiramente acompanhados gene automatizado “anotações” com inspeção manual e de verificação de erros, que acreditávamos fornecido um mapa genético Gold Standard.

Então, o que nós achamos?

Bem, descobriu-se que 236 genes foram suprimido no nosso pequeno rato, além de também 95 “pseudogenes” – genes com funções incertos – ou eles não são importantes para o rato vivo, mas talvez agir como material para a seleção evolutiva ou eles pode regular outros genes? Dos genes que pudéssemos reconhecer, uma das coisas mais notáveis ​​foi que havia vários grupos de genes que mostrou elevados níveis de semelhança com uma outra – eles pertenciam a famílias de genes. Quando comparamos estas famílias de genes para seus equivalentes humanos, a principal surpresa foi que o tamanho do família poderia ser muito diferente. Uma família de três genes que codificam proteínas envolvidas na interrupção outros genes e descer (regulação gênica) foi quase idêntico em mouse e humano – ao passo que uma outra família, fabricação proteínas que interagir com feromônios envolvidos na escolha do companheiro, foi cinco vezes maior no número de murganhos que nos humanos. De fato, os genes de interação feromônio humano apareceu não-funcional; eles eram “pseudogenes”. Talvez não devêssemos ser tão surpreso com isso, quando pensamos sobre as diferenças no comportamento de acasalamento entre ratos e seres humanos…

O tema geral que surgiu é de polarização – a região eliminada contém genes que são muito semelhante ao humano e genes outros que pode não têm funcional equivalentes humanos. Mas para realmente fazer sentido da lista de genes suprimidos no nosso pequeno rato e que é relevante para os fenótipos humanos ou patologia, precisamos entender o que esses genes realmente fazer?

E essa é uma história para outro dia. Tweet to @pauldennyuk