Noen av våre gener mangler…men hvilke?

Man kan tenke på gener i en rekke måter:

1. På nivået av DNA – rett og slett som en lineær sekvens av nukleotider, i en fast rekkefølge, i “normal” stat, eller
2. Igjen som et DNA-molekyl, men husk at gener i organismer, i stedet for i stykker av DNA i et reagensrør, er gjenstand for variasjon i ulike individer, eller
3. Den tredje måten er å metaforisk zoome ut og tenke på gener fra synspunkt av hele organismen og variasjoner i de genene som gir opphav til variasjoner i fenotyper.Variasjoner i fenotype er ting av Darwin, råmaterialet på hvilken naturlig utvalg fungerer.

Jeg skrev tidligere om en liten mus (sjargong navn – Den(13)36H) som hadde tapt noe av det er gener og at dette tapet var assosiert med en ganske komplisert fenotype, beskrevet i vår avis og ligner på noen måter å folk som hadde også tapt en del av gener.

Når vi først studert denne musen, en av våre snublesteiner var at vi visste om bare en få av gener som hadde blitt slettet – vi var i de tidlige stadier av genomsekvensering revolusjon, Når bare biter av musen (og menneskelig) genomer hadde blitt sekvensert og gener kartlegges. Dette var viktig fordi vi ønsket å være i stand til å kryss-sammenligne mus og menneske fenotyper og for å gjøre dette, vi trengte å vite om gener tapt i mus hadde ekvivalenter i mennesker og vice-versa.

Så, den utfordringen vi møtte var å finne de mangler gener. Det var en pågående filosofisk og teknisk argument om den beste måten å finne gener med DNA-sekvensering, som kan deles inn i to leire – de Mappers og improvisers. De Mappers tok Kart First, Sekvens Senere tilnærming og Improvisers foretrakk å Sequence Først, Kart for å sjekke Sequence Senere.

Vi falt i den første leiren – så vår første jobb var å bygge et kart over regionen slettet i vår lille mus. Men hvordan kan du bygge et kart over en “usynlig” landskapet?

Tydeligvis, ved å spørre hva som er presentere i normal mus og fraværende i vår små mus – Dette ble gjort mer vanskelig fordi mus som hadde arvet slettet kromosomer fra begge foreldre gjorde ikke overleve mye utover implantasjon. Vi måtte bygge kart ved hjelp av mus som enten hadde en eller to kopier av de relevante gener snarere enn den enklere situasjonen for to kopier eller ingen. Det kan komme som en overraskelse at det er vanskeligere å svare på spørsmålet – har vi en eller to i stedet to eller none? Likevel, vi bygget et kart, og til tross for det jeg skrev ovenfor, vi sekvensert deler av kartet som vi gikk sammen, heller enn å vente til vi hadde de komplette konturene av landskapet bestemmes. Så, vi kartlegge deler av landskapet og når vi var sikre på at en del, sender den av for sekvensering. Så snart DNA-sekvenser ble returnert, den gener begravet i sekvensen var avdekket og sakte, en komplett genet map var sydd sammen. Vi rutinemessig fulgt opp automatisert genet “merknader” med manuell inspeksjon og feilsjekkingsverktøyet, som vi trodde levert en Gold Standard gen map.

Så hva gjorde vi finner?

Vel, det viste seg at 236 gener var slettet i vår lille mus, pluss også 95 “pseudogenes” – gener med usikre funksjoner – enten de er uviktig for den levende mus, men kanskje fungere som materiale for evolusjonær utvalg eller de kan regulere andre gener? Av genene som vi kunne gjenkjenne, en av de mest merkbare tingene var at det var flere klynger av gener som viste høy grad av likhet til hverandre – de tilhørte gen familier. Når vi sammenlignet disse genet familier til sine menneskelige ekvivalenter, den største overraskelsen var at størrelse av familie kan bli svært forskjellig. En familie av tre gener som koder for proteiner involvert i andre gener slå på og av (genregulering) var nesten identiske i mus og menneskelig – mens en annen familie, gjør proteiner at samhandle med feromoner involvert i partnervalg, var fem ganger større i antall i mus enn hos mennesker. Faktisk, de menneskelige feromon samspill gener dukket opp ikke-funksjonelle; de var “pseudogenes”. Kanskje vi bør ikke være så overrasket over dette når vi tenker på forskjellene i parring atferd mellom mus og mennesker…

Det overordnede tema som dukket opp er av polarisering – den slettede regionen inneholder gener som befinner meget lik human gener og andre som kan ikke har funksjonell menneskelige ekvivalenter. Men for å virkelig få følelsen av listen over gener slettet i vår lille mus, og det er relevant for menneskelig fenotyper eller patologi, vi trenger å forstå hva disse genene faktisk gjør?

Og det er en historie for en annen dag. Tweet to @pauldennyuk