Några av våra gener saknas…men vilka?

Man kan tänka på gener i ett antal olika sätt:

1. På nivån av DNA – helt enkelt som en linjär sekvens av nukleotider, i en bestämd ordning, i “normal” tillstånd, eller
2. Återigen som en DNA-molekyl, men kom ihåg att gener i organismer, snarare än i delar av DNA i ett provrör, är föremål för variation i olika individer, eller
3. Det tredje sättet är att metaforiskt zooma ut och tänka på gener från synvinkel av hela organismen och variationer i de gener som ger upphov till variationer i fenotyper.Variationer i fenotyp är det stoff Darwin, den råvara som naturligt urval fungerar.

Jag skrev tidigare om en liten mus (jargong namn – Den(13)36H) som hade förlorat en del av det är gener och att denna förlust var associerad med en ganska komplicerad fenotyp, beskrivs i våra papper och liknande på flera sätt till människor som hade också förlorat en bit av gener.

När vi studerade först denna mus, en av våra stötestenar var att vi visste om endast en få av gener som hade deleterats – vi var i de tidiga stadierna av genomet sekvensering revolutionen, När endast bitar av musen (och mänskliga) arvsmassa hade ordnats och gener kartlagts. Detta var viktigt eftersom vi ville kunna cross-jämför mus och människa fenotyper och för att göra detta, vi behövde veta om det gener förlorade i mus hade ekvivalenter i människor och vice versa.

Så, den utmaning vi står inför var att hitta de saknas gener. Det fanns en pågående filosofiska och tekniska argument om det bästa sättet att hitta gener genom DNA-sekvensering, som kan delas in i två läger – de Mappers och improvisatörer. De Mappers tog en karta First, Sekvens Senare tillvägagångssätt och improvisatörer föredrog att Sequence First, Karta till Check Sequence Senare.

Vi föll i det första lägret – så vårt första jobb var att bygga en karta över regionen utgår i vår lilla mus. Men hur bygger du en karta över ett “osynlig” liggande?

Uppenbarligen, genom att fråga vad som är presentera i normal möss och frånvarande i vår små möss – Detta försvårades eftersom möss som hade ärvt raderade kromosomer från båda föräldrar gjorde inte överleva mycket utöver implantation. Vi var tvungna att bygga kartor med hjälp av möss som antingen hade en eller två kopior av de relevanta generna snarare än den enklare situationen med två kopior eller inga. Det kan komma som en överraskning att det är svårare att svara på frågan – har vi ett eller två snarare än två eller ingen? Icke desto mindre, Vi byggde en karta, och trots vad jag skrev ovan, vi sekvenserades delar av kartan som vi åkte, snarare än att vänta tills vi hade de fullständiga konturer bestäms landskapet. Så, vi kartlägga delar av landskapet och när vi var övertygade om att en del, skickar iväg det för sekvensering. Så snart DNA-sekvenserna returnerades, den gener begravd i sekvensen var avtäckt och långsamt, en fullständiga genen karta var hopsydda. Vi följde rutinmässigt upp automatiserade gen “annotations” med manuell inspektion och felkontroll, som vi trodde levererat ett Gold Standard gen karta.

Så vad gjorde vi hitta?

Väl, Det visade sig att 236 gener var utgår i vår lilla mus, plus också 95 “pseudogener” – gener med osäkra funktioner – antingen de är oviktiga för levande mus men kanske fungera som material för evolutionär urval eller de kan reglera andra gener? Av de gener som vi kunde erkänna, en av de mest märkbara sakerna var att det fanns flera kluster av gener som visade höga nivåer av likhet till varandra – de tillhörde genfamiljer. När vi jämförde dessa genfamiljer till sina mänskliga motsvarigheter, den huvudsakliga överraskning var att storlek av familj skulle kunna vara mycket olika. En familj av tre gener som kodar för proteiner som är involverade i att byta andra gener på och av (genreglering) var nästan identisk i mus och humant – medan en annan familj, vilket gör proteiner att interagera med feromoner involverade i partnerval, var fem gånger större i antal i möss än hos människor. I själva verket, de mänskliga feromon samspelet gener verkade icke-funktionella; de var “pseudogener”. Vi kanske inte ska vara så förvånad över detta när vi tänker på de skillnader i parningsbeteende mellan möss och människor…

Det övergripande temat som framkom är av polarisering – den borttagna regionen innehåller gener som är mycket lik mänsklig gener och andra som kan inte har funktionella mänskliga motsvarigheter. Men för att verkligen vettigt av förteckningen av gener borttagna i vår lilla musen och det är relevansen för människors fenotyper eller patologi, Vi behöver förstå vad dessa gener faktiskt gör?

Och det är en historia för en annan dag. Tweet to @pauldennyuk